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高胆固醇也能用疫苗预防了

2017-6-28 16:16:06      点击:

疫苗的作用不仅是预防传染病。

科学家研制出了一种可以预防心血管疾病的疫苗。在小鼠实验获得成功之后,这种可以预防高水平胆固醇和动脉粥样硬化的疫苗进入了 I 期临床实验。

这一研究于近日发表在 European Heart Journal 期刊上。它首次提出可以通过对转基因小鼠的免疫诱导产生一种拮抗 PCSK9 酶的抗体。PCSK9 酶即前蛋白转化酶枯草溶菌素 -9,可阻止血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)的清除,即人们所俗称的“坏”胆固醇。

遗传因素或不良的生活习惯均可导致 LDL- c 的升高,而这部分人在未来较早地发生心血管疾病的风险则会大大增加。这些由动脉粥样硬化导致的心脏、血管疾病目前已超过传染病成为全球疾病和死因构成主要部分。目前,他汀类药物可有效降低 LDL-c,但必须每天服用,并可能会对某些人产生一定的副作用。而新一代降脂药 PCSK9 抑制剂,虽然具有高效性,但其效果短暂,从而导致频繁的使用和高昂的成本。

该研究表明给高脂饮食小鼠(目的是诱导高胆固醇和动脉粥样硬化)皮下注射 AT04A 疫苗,与未注射疫苗的小鼠相比,其总胆固醇水平降低 53%,血管动脉粥样硬化损伤减轻 64%,血管炎症生物标志物降低 21-28%。此外,诱导生成的抗体在整个研究期间都保持功能,研究结束时浓度仍然很高。

研究的作者之一,AFFiRis 首席技术官 Günther Staffler 博士说:“AT04A 能够于整个研究期间在给药小鼠中诱导靶向作用于 PCSK9 酶的抗体。因此,胆固醇水平以一致、持久的方式降低,从而减少了动脉中的脂肪沉积物和动脉粥样硬化损伤以及动脉壁炎症。”

总胆固醇的降低水平与诱导的抗体的浓度显著相关,证明诱导的抗体导致了胆固醇降低,并且最终能减少动脉粥样硬化的发生发展。由于抗体浓度在研究结束时仍保持较高的水平,可以猜想他们在随后的一段时间内会继续降低胆固醇水平,发挥持久的效果,像之前研究展示的一样。

“如果这些发现能够适用于人类,这可能意味着,我们可以基于诱导抗体在接种疫苗后能持续存在几个月,从而开发出一种持久的治疗方法,在首次接种疫苗后,只需要一年再增强一次,这将给患者带来更有效、更方便的治疗方法,以及更高的依从性。”

PCSK9 是一种由由肝脏合成的蛋白酶,释放入血后与 LDL 受体结合,促进 LDL 受体降解,从而减弱肝细胞摄取胆固醇的能力,使血浆 LDL- c 水平升高。当注射 AT04A 疫苗后,它能够诱导体内产生拮抗 PCSK9 酶的抗体,从而使 LDL 受体更好地发挥作用。

AT04A 的给药方法与传统疫苗类似,”Staffler 博士解释说,“但区别在于,传统疫苗会诱导特异性针对外源性细菌或病毒蛋白质的抗体,而 AT04A 诱导的抗体靶向作用于我们体内产生的内源性蛋白。这其实是一种免疫疗法。”

2015 年,奥地利维也纳医科大学临床药理学系开启了一期临床研究,研究人员在 72 名健康人中检测了 AT04A 和另一种分子 AT06A,以评估其安全性和活性。该研究预计在今年年底完成。

在相关社论中,德国萨尔兰大学的 Ulrich Laufs 教授和英国布里斯托大学及美国韦恩州立大学医学院的 Brian Ference 教授表示:“进一步评估抗 PCSK9 疫苗对低密度脂蛋白的长期降低水平以及对动脉粥样硬化事件的预防是有希望的。”然而,他们说“安全性,人体反应性以及非常重要但尚不清楚的长期免疫效应在临床开发过程中需要得到很好地解决”。特别是一些研究表明,利用他汀类药物和其他药物降低总胆固醇与新发糖尿病的增加有关。

“因此,使用针对 PCSK9 的疫苗长期降低 LDL 胆固醇的一个潜在安全性问题就是新发糖尿病风险增加的可能性。但是在短期内,他汀类药物和 PCS9 抗体对低密度脂蛋白胆固醇降低带来的益处似乎是远远超过新发糖尿病的风险。”